Elranatamab en mieloma múltiple en recaída o refractario: fase 2 MagnetisMM

Medicina de la naturaleza (2023)Citar este artículo

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Elranatamab es un anticuerpo biespecífico del antígeno de maduración de células B humanizado (BCMA)-CD3. En el ensayo de fase 2 en curso MagnetisMM-3, los pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario recibieron elranatamab subcutáneo una vez por semana después de dos dosis de preparación escalonadas. Después de seis ciclos, los que respondieron persistentemente cambiaron a una dosis quincenal. Se informan los resultados de la cohorte A, que inscribió a pacientes sin tratamiento previo dirigido por BCMA (n = 123). El criterio de valoración principal de la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada mediante una revisión central independiente y ciega se alcanzó con una ORR del 61,0 % (75/123); 35,0% ≥respuesta completa. Cincuenta respondedores cambiaron a una dosis quincenal y 40 (80,0%) mejoraron o mantuvieron su respuesta durante ≥6 meses. Con una mediana de seguimiento de 14,7 meses, no se han alcanzado la mediana de la duración de la respuesta, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general (criterios de valoración secundarios). Las tasas a quince meses fueron del 71,5%, 50,9% y 56,7%, respectivamente. Los eventos adversos comunes (cualquier grado; grado 3-4) incluyeron infecciones (69,9 %, 39,8 %), síndrome de liberación de citoquinas (57,7 %, 0 %), anemia (48,8 %, 37,4 %) y neutropenia (48,8 %, 48,8 %). ). Con la dosificación quincenal, los eventos adversos de grado 3-4 disminuyeron del 58,6% al 46,6%. Elranatamab indujo respuestas profundas y duraderas con un perfil de seguridad manejable. Cambiar a una dosificación quincenal puede mejorar la seguridad a largo plazo sin comprometer la eficacia. Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04649359.

La introducción de fármacos inmunomoduladores, inhibidores del proteasoma y anticuerpos monoclonales anti-CD38 ha transformado el panorama del tratamiento del mieloma múltiple. La adición de estos agentes ha mejorado sustancialmente la supervivencia de los pacientes; sin embargo, los resultados para los pacientes con progresión de la enfermedad después de estos agentes siguen siendo deficientes, con una mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) de 4,6 meses y una mediana de supervivencia general (SG) de 12,4 meses con una terapia de atención estándar, lo que destaca una necesidad médica no satisfecha en el Población de mieloma múltiple en recaída o refractario1. En los últimos años, el desarrollo de terapias de redireccionamiento de células T se ha mostrado prometedor en esta población de pacientes2.

El antígeno de maduración de células B (BCMA), un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, se expresa altamente en células plasmáticas malignas, lo que lo convierte en un objetivo ideal para el tratamiento del mieloma múltiple3. Varias terapias dirigidas por BCMA, incluidas belantamab mafodotin, idecabtagene vicleucel (ide-cel), ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) y teclistamab, han demostrado eficacia en ensayos clínicos y están aprobadas para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída o refractario4,5 ,6,7,8,9.

Elranatamab (PF-06863135) es un anticuerpo biespecífico humanizado que se dirige tanto a BCMA (en células de mieloma) como a CD3 (en células T)3. Elranatamab activa y dirige las células T para inducir una respuesta de células T citotóxicas contra las células de mieloma10. Los datos preliminares del estudio de fase 1 MagnetisMM-1 en curso (NCT03269136) demostraron una seguridad y eficacia alentadoras de elranatamab en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario11,12,13,14.

El estudio de registro de fase 2 MagnetisMM-3 (NCT04649359) evaluó la eficacia y seguridad de elranatamab en monoterapia en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario15,16. Se informan los resultados en pacientes sin tratamiento previo dirigido a BCMA (cohorte A) después de ~15 meses de seguimiento, incluida la experiencia clínica en pacientes que cambiaron a una dosis quincenal después de una respuesta persistente. La cohorte B, que inscribió a pacientes previamente tratados con terapias dirigidas por BCMA, se informará por separado.

MagnetisMM-3 es un estudio de fase 2 en curso, multicéntrico, abierto, de un solo grupo, que investiga la eficacia y seguridad de elranatamab en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario. Los pacientes elegibles tenían 18 años de edad o más con un diagnóstico previo de mieloma múltiple y enfermedad mensurable según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG), médula ósea adecuada (plaquetas ≥25 × 109 l-1, recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 × 109 l −1, hemoglobina ≥8 g dl−1), hepática (bilirrubina total ≤2× límite superior normal (LSN; ≤3x LSN si se documenta síndrome de Gilbert), aspartato aminotransferasa ≤2,5× LSN y ≤2,5× LSN alanina aminotransferasa) y función renal (aclaramiento de creatinina ≥30 ml min-1) y un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2. Los pacientes debían tener una enfermedad refractaria a al menos un inhibidor del proteasoma, un fármaco inmunomodulador y un anticuerpo anti-CD38, y la enfermedad debía recaer o ser refractaria a su último régimen antimieloma. Aquellos en la cohorte A no deben haber recibido terapia previa dirigida por BCMA. Desde el 9 de febrero de 2021 hasta el 7 de enero de 2022, se inscribió un total de 123 pacientes en la cohorte A y se les administró la dosis en 47 centros de estudio en diez países (Fig. 1 y Tabla complementaria 1).

Diagrama CONSORT de MagnetisMM-3.

El criterio de valoración principal fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) mediante una revisión central independiente ciega (BICR) según los criterios del IMWG17. Los criterios de valoración secundarios incluyeron TRO según el estado basal de la enfermedad extramedular de BICR, TRO por investigador, tasa de respuesta completa (CR) (definida como CR o mejor), tiempo hasta la respuesta (TTR), duración de la respuesta (DOR), duración de la CR o mejor (DOCR ), tasa de negatividad de enfermedad residual mínima (ERM), SLP, SG, seguridad, farmacocinética e inmunogenicidad. Los eventos adversos (EA) y las anomalías de laboratorio se clasificaron según los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) v5.0, y el SLC y el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) se clasificaron según la Sociedad Estadounidense de Trasplantes. y criterios de Terapia Celular18. Los pacientes recibieron 76 mg de elranatamab subcutáneo una vez a la semana en ciclos de 28 días después de dos dosis de preparación escalonadas de 12 mg y 32 mg administradas el día 1 y el día 4 del ciclo 1. Después de seis ciclos, los respondedores persistentes (respuesta parcial (PR) o mejor dura al menos 2 meses) cambió a un intervalo de dosificación de una vez cada 2 semanas (Q2W).

Entre los 123 pacientes que recibieron elranatamab, la mediana de edad fue de 68 años (rango: 36 a 89 años), el 55,3 % eran hombres, el 58,5 % eran blancos, el 13,0 % eran asiáticos y el 7,3 % eran negros/afroamericanos (Tabla 1). Al inicio del estudio, el 63,4% de los pacientes tenía un estado funcional ECOG de 1 o 2, el 15,4% tenía enfermedad en estadio III según el Sistema Internacional de Estadificación Revisado (R-ISS) y el 25,2% tenía citogenética de alto riesgo, definida como t(4; 14), t(14;16) o del(17p). La enfermedad extramedular, definida como la presencia de cualquier plasmocitoma (extramedular y/o paramedular con un componente de tejido blando), evaluada mediante BICR, estuvo presente en el 31,7% de los pacientes. En general, el 76,4% tuvo al menos una característica de mal pronóstico (Tabla 1). Los pacientes habían recibido una mediana de 5 (rango: 2-22) líneas de tratamiento previas, el 96,7% tenía enfermedad refractaria de clase triple y el 42,3% tenía enfermedad refractaria a pentafármacos (refractaria a al menos dos inhibidores del proteasoma, dos fármacos inmunomoduladores y un anticuerpo anti-CD38).

Al 14 de marzo de 2023, el 33,3% de los pacientes todavía estaban recibiendo elranatamab (Fig. 1). La mediana de duración del tratamiento fue de 5,6 meses (rango: 0,03-24,4 meses), el 48,0% fue tratado durante al menos 6 meses y el 35,8% durante al menos 12 meses. La mediana de la intensidad de la dosis relativa para todos los ciclos de tratamiento fue del 78,4% (rango: 8,9-101,3%). Las razones principales más comunes para la interrupción permanente del tratamiento fueron la enfermedad progresiva (EP)/falta de eficacia (41,5%) y los EA (13,8%).

Después de una mediana de seguimiento de 14,7 meses (rango: 0,2 a 25,1 meses), el criterio de valoración principal se cumplió con un 61,0 % (intervalo de confianza (IC) del 95 %: 51,8 a 69,6) de los pacientes que tuvieron una respuesta objetiva confirmada según BICR. La mejor respuesta general se resume en la Fig. 2a. Se logró una RC o mejor (≥CR) en el 35,0 % de los pacientes, y una respuesta parcial muy buena (VGPR) o mejor en el 56,1 %. En el momento de este análisis, 9 (7,3%) de los pacientes que respondieron todavía estaban en tratamiento y no habían logrado una RC. La negatividad de ERM se logró en el 89,7% de los pacientes con ≥CR y que fueron evaluables para ERM (n = 29), lo que corresponde al 60,5% de los pacientes con ≥CR. Las ORR fueron mayores en pacientes con enfermedad en estadio I-II R-ISS y en aquellos sin enfermedad extramedular o enfermedad pentarrefractaria (Datos ampliados, figura 1a). Por lo demás, las tasas de respuesta fueron consistentes entre los subgrupos, incluso en pacientes con al menos un 50% de células plasmáticas de la médula ósea al inicio del estudio y citogenéticos de alto riesgo (Fig. 2b).

a, Gráfico de barras apiladas que ilustra la tasa de sCR, CR, VGPR y PR en 123 pacientes que fueron tratados con elranatamab. Las respuestas fueron evaluadas por BICR. b, Diagrama de bosque que ilustra la ORR por BICR en subgrupos. Los cuadrados azules indican ORR y los bigotes indican IC del 95%. c, Gráfico de nadador que muestra las respuestas a lo largo del tiempo en 75 pacientes que tuvieron una respuesta después del tratamiento con elranatamab. Las respuestas se evaluaron mediante BICR, mientras que las decisiones de tratamiento, incluido el cambio a la dosificación cada dos semanas, las tomó el investigador. EOT, fin del tratamiento; RM: respuesta mínima; sCR, respuesta completa estricta; SD, enfermedad estable; VGPR, muy buena respuesta parcial.

En los que respondieron, la mediana del TTR fue de 1,2 meses (rango: 0,9 a 7,4 meses). Las respuestas se profundizaron con el tiempo (Fig. 2c). Entre los que respondieron, no se alcanzó la mediana de DOR (IC del 95 %: no estimable), y 56 (74,7 %) pacientes fueron censurados en el momento del análisis. La probabilidad Kaplan-Meier de mantener la respuesta a los 15 meses fue del 71,5% (IC 95%: 58,8-80,9) en la población general y del 89,2% (IC 95%: 73,5-95,8) en pacientes con ≥RC (fig. 3a). . La mediana del tiempo hasta ≥RC fue de 6,1 meses (rango: 1,2 a 14,3 meses). En pacientes con ≥RC no se alcanzó la mediana de DOCR (IC 95%: no estimable) y la probabilidad de mantener ≥RC a los 9 meses fue del 89,0% (IC 95%: 69,6-96,4).

a, DOR en 75 pacientes que tuvieron una respuesta objetiva (OR; línea roja) y en 43 pacientes que tuvieron RC o mejor (≥CR) (línea azul). b, SLP en la población general (línea roja) y en 43 pacientes que tenían ≥RC (línea azul). c, SG en la población general (línea roja) y en 43 pacientes que tenían ≥RC (línea azul). Las marcas de verificación indican datos censurados. NE, no estimable.

Entre los respondedores en subgrupos de mal pronóstico (enfermedad extramedular, enfermedad pentarrefractaria y estadio III R-ISS), la probabilidad de mantener la respuesta a los 15 meses fue del 77,9% (IC 95%: 45,9-92,3) frente al 70,6% (IC 95% : 56,4–81,0) en pacientes con y sin enfermedad extramedular, respectivamente; 63,8% (IC 95%: 37,5-81,3) versus 74,6% (IC 95%: 59,5-84,7) en pacientes con y sin enfermedad pentarrefractaria, respectivamente y 76,3% (IC 95%: 63,1-85,3) versus 26,7% ( IC del 95%: 1,0 a 68,6) en pacientes con enfermedad en estadios I-II y III de R-ISS, respectivamente (Datos ampliados, figuras 1b-d).

No se alcanzó la mediana de SSP (IC del 95 %: 9,9 meses a no estimable), con 70 (56,9 %) pacientes censurados al corte de datos, y la estimación de Kaplan-Meier de la SSP a los 15 meses fue del 50,9 % (IC del 95 %: 40,9 –60,0; figura 3b). No se alcanzó la mediana de duración de la SG (IC del 95 %: 13,9 meses a no estimable), y la estimación de Kaplan-Meier a los 15 meses fue del 56,7 % (IC del 95 %: 47,4–65,1; Fig. 3c). Para los pacientes en ≥CR, las estimaciones de Kaplan-Meier de SLP y SG a los 15 meses fueron 89,5 % (IC 95 %: 74,3–95,9) y 92,6 % (IC 95 %: 78,7–97,6), respectivamente (Fig. 3b,c ).

Las respuestas fueron consistentes entre BICR, el investigador y un algoritmo computarizado, con una TRO de 61,0 % (IC 95 %: 51,8–69,6), 59,3 % (IC 95 %: 50,1–68,1) y 59,3 % (IC 95 %: 50,1–68,1). ), respectivamente. Los criterios de valoración de tiempo hasta el evento, como TTR, DOR, DOCR y PFS, también fueron consistentes entre BICR y el investigador (Tabla de datos ampliados 1).

Se notificaron EA emergentes del tratamiento (TEAE) en los 123 pacientes tratados con elranatamab, y se notificaron acontecimientos de grado 3 o 4 en 87 (70,7%) pacientes. Los TEAE más comunes se muestran en la Tabla 2. Los TEAE provocaron reducciones e interrupciones de la dosis en el 28,5 % y el 77,2 % de los pacientes, respectivamente. Los TEAE hematológicos (17,1%), incluida la neutropenia (15,4%), fueron los TEAE más frecuentes (≥15%) que condujeron a una reducción de la dosis. Los TEAE más frecuentes (≥20%) que provocaron interrupciones de la dosis fueron infecciones (50,4%), más comúnmente relacionados con la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) (25,2%) y TEAE hematológicos (40,7%), más comúnmente neutropenia (35,0%). ). Entre los pacientes con interrupciones de dosis debido a infecciones o TEAE hematológicos que fueron reexpuestos, el 93,5 % y el 95,3 % tuvieron una nueva exposición exitosa (definida como capaz de reanudar el tratamiento después de una interrupción de la dosis debido a un EA y no se suspendió permanentemente debido al mismo tipo de EA). .

Las infecciones ocurrieron en el 69,9% de los pacientes; El 39,8% tuvo eventos de grado 3 o 4 y el 6,5% tuvo infecciones mortales. Los notificados con mayor frecuencia fueron los relacionados con la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) (29,3%; Tabla de datos ampliados 2). Entre los pacientes con datos cuantitativos de inmunoglobulinas (n = 72 al inicio y n = 102 después del inicio), el 98,6 % tenía paresia inmune (definida como al menos dos isotipos de inmunoglobulina no afectados por debajo del límite inferior normal) al inicio y el 75,5 % tenía inmunoglobulina G (IgG). ) < 400 mg dl−1 al menos una vez durante el período de tratamiento. En general, el 43,1% de los pacientes recibieron reemplazo de inmunoglobulinas durante el estudio. Los pacientes también recibieron profilaxis antiinfecciosa según el estándar de atención local. La gran mayoría de los pacientes (87,0%) recibió profilaxis antiviral y aproximadamente la mitad (49,6%) recibió profilaxis anti-Pneumocystis jirovecii. Pocos pacientes recibieron profilaxis antifúngica (11,4%) y antibacteriana (5,7%; Tabla de datos ampliados 3). Entre los seis pacientes que desarrollaron neumonía por P. jirovecii, sólo uno estaba recibiendo profilaxis.

La neuropatía periférica, definida como disfunción motora y neuropatía sensorial, se informó en el 17,1% y el 13,8% de los pacientes, respectivamente. De estos pacientes, el 14,1% y el 35,3% tenían antecedentes de disfunción motora y neuropatía sensorial, respectivamente. Los eventos neuropáticos más comunes (≥5%) fueron espasmos musculares y neuropatía sensorial periférica (7,3% cada uno). Hubo 1 (0,8%) y 0 casos de disfunción motora y neuropatía sensorial de grado 3, respectivamente, y ningún evento de grado 4 o 5.

De los 119 pacientes que recibieron el régimen de dos dosis de cebado escalonado, se produjo síndrome de liberación de citocinas (SLC) en el 56,3% de los pacientes. Todos los eventos de RSC fueron de grado 1 (42,0%) o grado 2 (14,3%), y no se informaron eventos de grado 3 o superior. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la RSC en relación con la dosis más reciente fue de 2,0 días (rango: 1,0 a 9,0 días), y la mediana del tiempo hasta la resolución fue de 2,0 días (rango: 1,0 a 19,0 días). En general, el 98,8% de los eventos de RSC ocurrieron con las tres primeras dosis y el 90,6% con las dosis incrementales. Un paciente (0,8%) tuvo un evento de RSC de grado 1 después de la cuarta dosis o posterior de elranatamab (Fig. 4). Dieciocho (15,1%) pacientes tuvieron más de un evento de RSC. Se administraron tocilizumab y corticosteroides para el tratamiento del RSC en el 22,7% y el 8,4% de los pacientes, respectivamente. La ICANS se produjo en 4 de 119 (3,4%) pacientes, y todos los eventos fueron de grado 1 o 2 (Tabla de datos ampliados 4). Los tratamientos de apoyo para ICANS incluyeron corticosteroides (1,7%), tocilizumab (1,7%) y levetiracetam para la profilaxis de las convulsiones (0,8%). Ningún paciente suspendió permanentemente elranatamab debido al desarrollo de RSC o ICANS.

La RSC experimentada por cada uno de los 119 pacientes que recibieron el régimen de preparación gradual de dos dosis de 12/32 mg se muestra por grado después de cada dosis recibida. La calificación 0 indica que no hay CRS.

Un total de 55 (44,7%) pacientes murieron durante el estudio, la mayoría (n = 37 (30,1%)) debido a la progresión de la enfermedad. Hubo 14 (11,4%) pacientes que murieron debido a TEAE no relacionados con la EP y 8 (6,5%) se debieron a infecciones. El investigador consideró cuatro muertes relacionadas con elranatamab: un paciente con hepatitis adenoviral, uno con infección por adenovirus y neumonía adenoviral, uno con neumonía pseudomona y otro con retraso del crecimiento. El protocolo no requirió pruebas de detección de infección por adenovirus. Las recomendaciones de tratamiento para la infección por adenovirus no se especificaron en el protocolo, y ambos pacientes con infección por adenovirus de grado 5 fueron tratados por el investigador y recibieron atención de apoyo de acuerdo con la práctica clínica local.

Entre los respondedores según BICR que cambiaron a la dosis cada dos semanas al menos 6 meses antes de la fecha límite de datos (n = 50), el 80,0 % mantuvo o mejoró su respuesta al menos 6 meses después del cambio, observándose una profundización de la respuesta en el 40,0 % de los pacientes. incluido el 38,0% que mejoró su respuesta a ≥CR (Fig. 1c). Del 20,0% restante, 2 (4,0%) tenían EP confirmada, 3 (6,0%) murieron y 5 (10,0%) discontinuaron permanentemente elranatamab mientras respondían. De los 58 pacientes que cambiaron a la dosis cada dos semanas, la incidencia de EA de grado 3 o 4 disminuyó del 58,6 % al 46,6 %. La incidencia y gravedad de los TEAE hasta 3 meses antes y después de cambiar a la dosificación cada dos semanas se presentan en la Figura 2 de datos ampliados.

En este estudio de fase 2 en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, elranatamab subcutáneo en una dosis de 76 mg por semana después de un régimen de dos dosis de preparación escalonada de 12 mg y 32 mg durante la primera semana de tratamiento indujo una inducción temprana, profunda y duradera. respuestas con un perfil de seguridad manejable12,13,14. A pesar de la población muy pretratada y una alta proporción de pacientes con características de mal pronóstico al inicio del estudio, se produjeron respuestas objetivas en el 61,0% de los pacientes, y la mayoría de los que respondieron lograron respuestas profundas; El 35% de los pacientes alcanzaron ≥RC, entre estos, el 60,5% fueron EMR negativos. Con una mediana de seguimiento de 14,7 meses, no se alcanzaron las medianas de DOR, PFS y OS. Entre los respondedores según BICR que cambiaron de una dosis una vez por semana (QW) a Q2W, el 80% de los pacientes todavía estaban en respuesta al menos 6 meses después del cambio, y las respuestas se profundizaron después del cambio, lo que sugiere que aún se puede lograr la RC con una intensidad de dosis reducida. .

Se observó un beneficio constante en todos los subgrupos clínicamente relevantes, incluidos los pacientes con un estado funcional ECOG de 1 o 2, al menos un 50 % de células plasmáticas de médula ósea al inicio y citogenéticos de alto riesgo. Aunque se observaron ORR más bajas en pacientes con enfermedad extramedular al inicio del estudio, enfermedad en estadio III R-ISS y enfermedad pentarrefractaria, la tasa de respuesta en estos subgrupos fue clínicamente significativa en estos subgrupos de pronóstico típicamente pobre. En los pacientes que respondieron con enfermedad extramedular y enfermedad pentarrefractaria, el beneficio de elranatamab se mantuvo a lo largo del tiempo ya que la DOR fue generalmente consistente en comparación con el correspondiente subgrupo de mejor pronóstico. La tasa de respuesta más baja observada en pacientes con enfermedad extramedular refleja el pronóstico históricamente malo en este subgrupo y también se ha observado con otros agentes anti-BCMA como belantamab mafodotin y teclistamab4,19. De manera similar, los pacientes con enfermedad en estadio avanzado (estadio III R-ISS) han mostrado consistentemente peores resultados independientemente de la terapia recibida4,5,6,19,20,21,22. Este análisis también mostró que los pacientes con menos tratamiento previo y con enfermedad menos refractaria tuvieron mejores tasas de respuesta, lo que sugiere un mayor beneficio de elranatamab en entornos de tratamiento anteriores.

Los resultados de este estudio son consistentes con los resultados informados del estudio de fase 1 MagnetisMM-1 en el que se observó una tasa de respuesta del 64% y una mediana de DOR de 17,1 meses en pacientes que recibieron elranatamab en el rango de dosis eficaz (≥215 a 1000 µg). kg-1). Con la limitación de las comparaciones entre ensayos, la tasa de respuesta y la DOR en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario tratados con elranatamab en MagnetisMM-3 (ORR 61,0 %, tasa de DOR a los 12 meses 75,3 % y PFS a los 12 meses 56,6 %) fueron comparable al observado con el anticuerpo biespecífico BCMA recientemente aprobado, teclistamab, después de una mediana de seguimiento de 14,1 meses (ORR 63,0%, tasa de DOR a los 12 meses 68,5% y SSP a los 12 meses 48,3%), y favorable al BCMA- dirigido al conjugado anticuerpo-fármaco, belantamab mafodotin (ORR 32 %, mediana DOR 11,0 meses y mediana PFS 2,8 meses) después de una mediana de seguimiento de 12,4 meses4,9,19,23. Se han informado altas tasas de respuesta con las terapias de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) BCMA, ide-cel y cilta-cel, con respuestas reportadas en el 73% y el 97% de los pacientes tratados, respectivamente. La mediana de DOR y PFS fue de 10,7 meses y 8,8 meses, respectivamente, para ide-cel, y ambas no se alcanzaron para cilta-cel5,6. Sin embargo, el acceso a centros especializados limitados capaces de proporcionar estos tratamientos y/o el retraso en la fabricación sigue siendo un desafío, lo que deja a los pacientes con enfermedades refractarias y de rápida progresión con opciones de tratamiento limitadas7,8. De manera similar, a lo que se ha observado en otros estudios, la profundidad de la respuesta se asoció con mejores resultados, y los pacientes en ≥CR tuvieron una DOR, PFS y OS más prolongadas. Aunque el seguimiento aún está en curso, entre los pacientes con ≥CR, DOR y PFS a los 15 meses con elranatamab fueron comparables a los observados con otras terapias de redireccionamiento de células T dirigidas a BCMA, lo que sugiere resultados similares una vez que se logra una respuesta profunda5,24 ,25. Los resultados de este estudio también son consistentes con los observados con anticuerpos biespecíficos contra otras dianas como talquetamab, un anticuerpo biespecífico contra CD3 y el receptor acoplado a proteína G, clase C, grupo 5, miembro D (GPRC5D) (ref. 26). Se realizará un análisis exhaustivo con un seguimiento ampliado que incluirá estimaciones actualizadas de DOR, PFS y OS, que se informará en una publicación futura.

Los TEAE más comunes informados en MagnetisMM-3 fueron RSC, eventos hematológicos e infecciones. Los pacientes que cambiaron a la dosis cada dos semanas experimentaron menos TEAE de grado 3 o 4 en comparación con el mismo período antes del cambio. Sin embargo, la interpretación de estos hallazgos es limitada ya que no hay ningún grupo de comparación QW disponible para comprender el cambio en la incidencia de EA a lo largo del tiempo.

Con premedicación y un régimen de dos dosis de preparación progresiva durante la primera semana de tratamiento, se produjo RSC en el 56,3% de los pacientes. Todos los eventos de CRS fueron de grado 1 o 2, y ningún evento fue de grado 3 o superior. Los eventos de RSC generalmente ocurrieron temprano en el tratamiento, y el 90,6% se limitó a las dosis incrementales. Sólo un paciente tuvo un evento de RSC después de la cuarta dosis o posterior, y pocos pacientes tuvieron más de un evento de RSC. La ICANS fue poco frecuente (ocurrió en el 3,4% de los pacientes) y se limitó a eventos de grado 1 o 2. Aunque el protocolo del estudio requirió hospitalización para las dosis de preparación progresivas (48 h después de la primera dosis, 24 h después de la segunda dosis), el perfil predecible y manejable de CRS e ICANS respalda el potencial de la administración ambulatoria.

Aunque las toxicidades asociadas con las terapias de redireccionamiento de células T dirigidas a BCMA son similares debido a sus mecanismos de acción, la frecuencia y gravedad pueden variar entre agentes. El RSC es el EA más frecuente observado con las terapias de redireccionamiento de células T; sin embargo, la incidencia y gravedad son menores con anticuerpos biespecíficos7,8,9,27. Si bien las comparaciones entre ensayos deben interpretarse con cautela, elranatamab administrado con un régimen de cebado de dos pasos y premedicación mostró una menor incidencia de RSC (56,3 % frente a 72,1 %), así como menos eventos repetidos de RSC (15,1 % frente a 33,3 %). en comparación con teclistamab. Se han informado tasas más altas de CRS (85 a 95 %, incluidos eventos de grado 5) en estudios de células T CAR dirigidas por BCMA. De manera similar, la neurotoxicidad, incluida la ICANS, se ha observado con más frecuencia con células CAR T dirigidas por BCMA que con anticuerpos biespecíficos7,8,9,27.

La neuropatía periférica es una complicación común del mieloma múltiple y su tratamiento, especialmente con inhibidores del proteasoma de primera generación y fármacos inmunomoduladores como bortezomib y talidomida, respectivamente28,29. Más recientemente, también se ha observado neuropatía con terapias de redireccionamiento de células T dirigidas a BCMA, como células T CAR y anticuerpos biespecíficos7,8,9. Aunque las comparaciones entre estudios son limitadas debido a las diferentes definiciones de neuropatía entre los estudios, las incidencias parecen comparables entre las terapias de redireccionamiento de células T con tasas de disfunción motora y neuropatía sensorial del 16% y 15%, respectivamente, con teclistamab, 11%. y 17% de disfunción motora y neuropatía periférica, respectivamente, con ide-cel y 16% de disfunción motora con cilta-cel. En este estudio, la incidencia de disfunción motora y neuropatía sensorial fue del 17,1% y 13,8%, respectivamente. No se han observado eventos de neuropatía tipo Parkinson o fatales con elranatamab.

Los EA hematológicos fueron frecuentes, siendo los más comunes la neutropenia y la anemia. En comparación con otras terapias de redireccionamiento de células T dirigidas a BCMA, la tasa de EA hematológicos con elranatamab fue similar o menor después de un seguimiento similar4,5,6. La incidencia de trombocitopenia de grado 3 o 4 fue similar a la observada con teclistamab a pesar del umbral de inclusión más bajo (≥25 × 109 l-1) en este estudio. Los EA hematológicos generalmente fueron manejables con reducciones y/o interrupciones de la dosis, así como con terapias de apoyo. La mayoría de los pacientes pudieron continuar el tratamiento con elranatamab.

Las terapias de redireccionamiento de células T dirigidas a BCMA se han relacionado con una mayor susceptibilidad a complicaciones infecciosas debido a su mecanismo de acción30,31,32,33. La inhibición de la señalización de BCMA, que es fundamental para la supervivencia y proliferación de las células plasmáticas, puede empeorar la inmunosupresión preexistente inducida por el mieloma31,32,34. En este estudio, entre los pacientes con datos cuantitativos de inmunoglobulinas, casi todos tenían paresia inmune al inicio del estudio y una proporción sustancial tenía IgG <400 mg dl-1 durante el tratamiento. La enfermedad infecciosa notificada con más frecuencia fue la COVID-19, coincidiendo con la pandemia en curso durante el período del estudio. A raíz de los datos emergentes sobre el perfil de riesgo de infección observado durante la realización de este estudio y notificado con otras terapias de redireccionamiento de células T BCMA,4,5,6,35 se agregaron a este estudio recomendaciones para la profilaxis de infecciones como una enmienda del protocolo en julio de 2022. Antes de esta modificación del protocolo, la profilaxis antimicrobiana se utilizaba a discreción del investigador. Una estrecha vigilancia para garantizar el reconocimiento temprano de la infección, así como la institución de profilaxis antimicrobiana y terapia de reemplazo de inmunoglobulinas, debe ser una prioridad para los pacientes con mieloma múltiple que reciben terapias de redireccionamiento de células T dirigidas a BCMA36. Las directrices de consenso publicadas recientemente proporcionan información adicional sobre cómo tratar las infecciones en pacientes con mieloma múltiple que reciben terapias dirigidas por BCMA36,37,38,39. También se están desarrollando terapias de redireccionamiento de células T contra otros objetivos (por ejemplo, GPRC5D). Si bien CRS e ICANS están asociados con la activación de células T y ocurren independientemente del objetivo, otras toxicidades específicas del objetivo varían según el tratamiento. Por ejemplo, los agentes anti-GPRC5D se han asociado con toxicidades específicas como disgeusia y toxicidad en piel y uñas26. La selección de terapias dirigidas para pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario después del tratamiento con fármacos inmunomoduladores, inhibidores del proteasoma y anticuerpos anti-CD38 dependerá de las características de la enfermedad y de factores relacionados con el paciente, como comorbilidades y toxicidades con tratamientos anteriores.

La interpretación de los resultados de este estudio está limitada por su diseño de un solo brazo y la falta de comparación directa con otras opciones de tratamiento, así como por el pequeño tamaño de la muestra en algunos subgrupos. Se requiere un seguimiento a más largo plazo para confirmar los beneficios en DOR, PFS y OS. Sin embargo, los resultados actuales respaldan una mayor investigación de elranatamab. Un estudio de fase 3 aleatorizado, abierto y en curso está evaluando la monoterapia con elranatamab versus elranatamab + daratumumab versus el tratamiento estándar daratumumab + pomalidomida + dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido lenalidomida y un inhibidor del proteasoma (NCT05020236).

En este estudio de fase 2 en pacientes con mieloma múltiple en recaída o resistente al tratamiento previo, elranatamab demostró una alta tasa de respuestas profundas y duraderas, incluso en pacientes que alcanzaron ≥CR, con un perfil de seguridad manejable. La administración de un régimen de dos dosis de preparación mitigó con éxito la tasa y la gravedad de la RSC con un perfil predecible que respalda la posibilidad de administración ambulatoria. Aunque se necesita un seguimiento adicional, se observó mantenimiento o profundización de la respuesta con elranatamab después del cambio a un esquema quincenal. La administración quincenal puede proporcionar una mayor comodidad al paciente con una toxicidad potencialmente menor. Elranatamab también es una terapia lista para usar y de fácil acceso, que brinda una opción para los pacientes que no pueden acceder a la terapia de células T con CAR. Estos resultados respaldan el desarrollo continuo de elranatamab como monoterapia y su investigación adicional en combinación con terapias estándar o nuevas para pacientes con mieloma múltiple.

MagnetisMM-3 es un estudio de fase 2 en curso, multicéntrico, abierto, de un solo grupo para evaluar la eficacia y seguridad de la monoterapia con elranatamab en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario.

Los pacientes elegibles eran hombres o mujeres (si no estaban embarazadas o amamantando), de 18 años de edad o más, dispuestos a seguir los requisitos especificados en el protocolo y completar las visitas programadas, con un diagnóstico previo de mieloma múltiple y enfermedad mensurable según lo definido por los criterios del IMWG17. Los pacientes debían tener una enfermedad refractaria (definida como progresión de la enfermedad durante el tratamiento, o dentro de los 60 días posteriores a la última dosis en cualquier línea, independientemente de la respuesta) a al menos un inhibidor del proteasoma, un fármaco inmunomodulador y un anti-CD38. anticuerpo, y tuvieron que haber recaído o ser refractarios a su último régimen antimieloma. Los pacientes elegibles para la cohorte A no deben haber recibido previamente terapia dirigida por BCMA, mientras que los pacientes elegibles para la cohorte B deben haber recibido previamente un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido por BCMA o una terapia de células T con CAR dirigida por BCMA, ya sea aprobada o en investigación. Se requirió que los pacientes tuvieran un estado funcional ECOG ≤2, una función adecuada de la médula ósea (caracterizada por plaquetas ≥25 × 109 l-1, recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 × 109 l-1 y hemoglobina ≥8 g dl-1), capacidad hepática adecuada. función renal (definida como bilirrubina total ≤2× LSN (≤3× LSN si se documenta síndrome de Gilbert), aspartato aminotransferasa ≤2,5× LSN y alanina aminotransferasa ≤2,5× LSN), función renal adecuada (definida como aclaramiento de creatinina estimado ≥30 ml min- 1) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥40%. Los efectos agudos de cualquier tratamiento previo deben haberse resuelto a la gravedad inicial o al grado NCI CTCAE ≤1.

Los pacientes fueron excluidos si tenían mieloma múltiple latente, leucemia activa de células plasmáticas, amiloidosis o polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, trastorno monoclonal de células plasmáticas, síndrome de cambios cutáneos (POEMS), un trasplante de células madre ≤12 semanas antes de la inscripción o enfermedad de injerto contra huésped activa. , o cualquier infección bacteriana, fúngica o viral activa y no controlada (incluido el virus de la hepatitis B activo, el virus de la hepatitis C, el SARS-CoV-2 o el virus de la inmunodeficiencia humana). Las infecciones activas debían resolverse al menos 14 días antes de la inscripción. Los pacientes también fueron excluidos si tenían función cardiovascular deteriorada o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (definida como infarto agudo de miocardio, síndromes coronarios agudos, arritmias cardíacas clínicamente significativas, eventos tromboembólicos o cerebrovasculares o síndrome de QT prolongado) ≤6 meses antes de la inscripción, grado en curso ≥2 neuropatía motora o sensorial periférica, antecedentes de síndrome de Guillain-Barré o variantes o antecedentes de polineuropatía motora periférica de cualquier grado ≥3, o para la cohorte B, antecedentes de neuropatía motora o sensorial periférica de cualquier grado con terapia previa dirigida por BCMA. Pacientes con otra neoplasia maligna activa dentro de los 3 años anteriores a la inscripción (excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas o carcinoma in situ tratado adecuadamente), hipersensibilidad conocida o sospechada a elranatamab, administración previa de un fármaco en investigación dentro de los 30 días o cinco vidas medias anteriores. También se excluyeron la primera dosis de elranatamab (la que fuera más larga), el tratamiento previo con un anticuerpo biespecífico anti-BCMA o que recibieron una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento. Los pacientes tampoco eran elegibles si tenían condiciones quirúrgicas, médicas o psiquiátricas o anomalías de laboratorio que pudieran aumentar el riesgo de participación en el estudio o (según el criterio del investigador) hacer que el paciente fuera inadecuado para el estudio.

Los pacientes fueron asignados a 1 de 2 cohortes paralelas independientes. Aquí se informan los resultados de eficacia y seguridad en pacientes que no habían recibido terapias dirigidas por BCMA (Fig. 1). Los resultados de los pacientes con terapia previa dirigida por BCMA al inicio del estudio se informarán por separado.

El estudio fue diseñado por los autores en conjunto con el patrocinador y realizado de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y el Consejo Internacional de Guías de Armonización para la Buena Práctica Clínica. El protocolo del estudio y las enmiendas fueron aprobados por las juntas de revisión institucional de los sitios participantes. El estudio utilizó un comité de seguimiento de datos externo, que fue responsable del seguimiento continuo de la seguridad durante la realización del estudio, así como de los análisis provisionales de inutilidad y eficacia preespecificados. Todos los pacientes procuraron su consentimiento escrito.

Todos los pacientes recibieron 76 mg de elranatamab subcutáneo cada semana en un ciclo de 28 días con un régimen de dos dosis de preparación escalonada de 12 mg el día 1 y 32 mg el día 4 durante la primera semana, con la excepción de los primeros cuatro pacientes inscritos en del estudio que recibieron una dosis inicial única de 44 mg el día 1 antes de recibir la dosis completa de 76 mg a partir del día 8. Estos primeros cuatro pacientes se inscribieron antes de que se modificara el protocolo para incluir el régimen incremental de 12/32 mg. Se requirió hospitalización durante 48 h después de la primera dosis incremental y durante 24 h después de la segunda dosis incremental. Se requirió premedicación con paracetamol (650 mg o equivalente), difenhidramina (25 mg o equivalente) y dexametasona (20 mg o equivalente) antes de cada dosis incremental y antes de la primera dosis completa de elranatamab. A los pacientes que recibieron dosis QW durante al menos seis ciclos y lograron una PR o mejor (≥PR) persistente durante al menos 2 meses se les cambió el intervalo de dosificación a Q2W. Se permitieron reducciones e interrupciones de la dosis por toxicidad. El tratamiento con elranatamab debía continuar hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento.

El criterio de valoración principal fue la TRO confirmada, definida como PR o mejor (≥PR) según los criterios del IMWG17, evaluados por BICR. Los criterios de valoración secundarios incluyeron TRO según el estado basal de la enfermedad extramedular de BICR, TRO por investigador, tasa de RC (definida como RC o mejor (≥CR)), TTR, DOR, DOCR, tasa de negatividad de MRD con un umbral de sensibilidad de 10-5 (evaluado a través de la siguiente -secuenciación de generación de ADN a partir de aspirados de médula ósea utilizando el ensayo clonoSEQ MRD de Adaptive Biotechnologies) y PFS según los criterios del IMWG. Otros criterios de valoración secundarios fueron la SG, la seguridad, la farmacocinética y la inmunogenicidad. La tasa de negatividad de ERM se definió como la proporción de pacientes con ≥CR y con ERM negativa desde la fecha de la primera dosis hasta la EP confirmada, la muerte o el inicio de una nueva terapia contra el cáncer, lo que ocurriera primero. DOR (para pacientes con respuestas objetivas confirmadas) fue el tiempo desde la primera respuesta confirmada hasta la EP confirmada o la muerte por cualquier causa, lo que haya ocurrido antes, o por censura. La SSP fue el tiempo desde la primera dosis hasta la EP confirmada o la muerte por cualquier causa, lo que haya ocurrido antes, o por censura. Para DOR y PFS, los pacientes fueron censurados en la última evaluación válida antes de (1) el inicio de un nuevo anticancerígeno o (2) dos evaluaciones de eficacia consecutivas omitidas antes de un evento. OS fue el tiempo desde la primera dosis hasta la muerte por cualquier causa o censura. Los pacientes de los que no se sabía que habían muerto fueron censurados en la fecha del último contacto. Un análisis de sensibilidad preespecificado evaluó la respuesta mediante un algoritmo computarizado. Las respuestas se obtuvieron según el IMWG en función de los datos del laboratorio local y de la médula ósea y de los datos de lesiones individuales proporcionados por el investigador. El impacto del cambio de dosificación QW a Q2W sobre la eficacia se evaluó en los respondedores según BICR que habían cambiado a la dosificación Q2W ≥6 meses antes de la fecha límite de datos. Se excluyeron los pacientes que respondieron al investigador pero no al BICR en el momento del cambio o que tuvieron <6 meses de posible seguimiento desde el momento del cambio hasta el momento del corte de datos. Los pacientes se contaron como respondedores después del cambio si tenían una evaluación que demostraba una respuesta ≥6 meses después del cambio.

Los EA se clasificaron según el NCI CTCAE (versión 5.0), excepto CRS e ICANS, que se clasificaron según los criterios de la Sociedad Estadounidense de Trasplantes y Terapia Celular18. Los TEAE se definieron como cualquier evento que ocurra desde la primera dosis de elranatamab hasta el mínimo de 90 días después de la última dosis de elranatamab o el inicio de una nueva terapia contra el cáncer. Consulte la Tabla complementaria 2 para obtener la lista de términos preferidos del Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA versión 25.1) incluidos en términos agrupados para TEAE hematológicos y de neuropatía periférica. Se utilizó la consulta estandarizada de MedDRA COVID-19 (estrecha) para los TEAE relacionados con la COVID-19. El impacto del cambio de dosificación QW a Q2W sobre la seguridad se evaluó comparando la incidencia de TEAE antes y después del cambio. Los TEAE de nueva aparición (incluidos aquellos que aumentaron de grado) para cada paciente se incluyeron durante un período de tiempo igual antes y después del cambio (basado en el tiempo de seguimiento individual del paciente después del cambio), con un período de tiempo máximo de hasta 3 meses.

Todos los análisis se realizaron en los 123 pacientes que recibieron al menos una dosis de elranatamab, con la excepción de los análisis CRS e ICANS, que se realizaron en los 119 pacientes que recibieron el régimen incremental de 12/32 mg.

Se evaluaron la eficacia y la seguridad en todos los pacientes inscritos que recibieron al menos una dosis de elranatamab (conjunto de análisis de seguridad). Se estimó que un tamaño de muestra de 120 pacientes daba un poder de al menos el 98 % para establecer una TRO de más del 30 % con un nivel de significación unilateral de 0,025, suponiendo una TRO de al menos el 48 %. Como se especifica en el protocolo y el plan de análisis estadístico, si se rechazaba la hipótesis nula para la TRO por BICR (definida como ≤30% por IMWG) para la cohorte A, el criterio de valoración secundario clave de TRO por BICR para aquellos sin DME al inicio del estudio se probó en De manera jerárquica utilizando el procedimiento de control de acceso, la ORR es ≤38% con un nivel de significancia unilateral de 0,025. Si la hipótesis nula de la TRO por BICR para aquellos sin DME al inicio se rechazó para la cohorte A, el criterio de valoración secundario clave de la TRO por BICR para aquellos con DME al inicio se probó de forma jerárquica utilizando el procedimiento de control de acceso de que la ORR es ≤12. % con un nivel de significancia unilateral de 0,025. No se realizaron otros ajustes para comparaciones múltiples. Se utilizaron estadísticas descriptivas para los resultados de eficacia y seguridad, a menos que se indique lo contrario. Se incluyeron IC del 95% bilaterales exactos para los criterios de valoración de respuesta. Los criterios de valoración del tiempo transcurrido hasta el evento, excepto el TTR, se resumieron utilizando el método de Kaplan-Meier. Se incluyeron las medianas, las tasas a los 15 meses y sus IC bilaterales del 95%. Los IC para la mediana se calcularon según Brookmeyer y Crowley, y los IC para las estimaciones de la función de supervivencia en momentos particulares se derivaron utilizando el método log(-log). El límite de datos para eficacia y seguridad fue el 14 de marzo de 2023, excepto los datos de CRS e ICANS, que se basaron en el 12 de enero de 2023.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Previa solicitud y sujeto a revisión, Pfizer proporcionará los datos que respaldan los hallazgos de este estudio. Sujeto a ciertos criterios, condiciones y excepciones, Pfizer también puede proporcionar acceso a los datos individuales no identificados del paciente relacionados. Consulte https://www.pfizer.com/science/clinical-trials/trial-data-and-results para obtener más información. El protocolo del estudio y el plan de análisis estadístico de MagnetisMM-3 se cargaron en Clinicaltrial.gov.

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Este estudio fue financiado por Pfizer. Los autores desean agradecer a los pacientes que participaron en el ensayo y al personal médico de los centros participantes. El apoyo en redacción médica fue brindado por G. Shay-Lowell, Ph.D., CMPP, de Engage Scientific Solutions y fue financiado por Pfizer.

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Mohamad Mohty

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Todos los autores participaron en la concepción/diseño del ensayo, o en la adquisición, análisis o interpretación de los datos. Todos los autores contribuyeron a la redacción del manuscrito y aprobaron la versión final.

Correspondencia a Alexander M. Lesokhin.

AML informa funciones de consultoría o asesoramiento para Pfizer, Trillium Therapeutics y Arcellx; honorarios personales de ITeos Therapeutics, Janssen, Legend Biotech, Pfizer, Sanofi y Trillium Therapeutics; apoyo de investigación institucional de Bristol-Myers Squibb, Genentech, Janssen Oncology, Pfizer, Sanofi, Trillium Therapeutics y patentes, regalías y/u otros intereses de propiedad intelectual con Serametrix. MHT informa funciones de consultoría o asesoramiento para Janssen. GK, YJ, AEG y DAS no tienen intereses en conflicto que señalar. BA informa funciones de consultoría o asesoramiento para Amgen, Celgene, Janssen-Cilag y Sanofi; honorarios personales de Celgene, Janssen-Cilag, Sanofi y Takeda; apoyo a la investigación de Janssen-Cilag y gastos de viaje y alojamiento pagados por Amgen, Celgene, Janssen-Cilag y Takeda. NJB informa funciones de consultoría o asesoramiento para Amgen, Celgene, Janssen, Karyopharm Therapeutics, Pfizer, Sanofi y Takeda; honorarios personales de AbbVie, Amgen, Celgene, Genentech/Roche, GSK, Janssen, Karyopharm Therapeutics, Sanofi y Takeda y patentes, regalías y/u otros intereses de propiedad intelectual con Celgene y Janssen. HMP informa funciones de consultoría o asesoramiento para Bristo-Myers Squibb, GSK, Janssen, Takeda y Sanofi y apoyo a la investigación de AbbVie y Bristol-Myers Squibb. RN informa funciones de consultoría o asesoramiento para Bristol-Myers Squibb, GSK, Janssen, Karyopharm Therapeutics y Takeda y apoyo a la investigación de Bristol-Myers Squibb, GSK, Janssen, Karyopharm Therapeutics y Takeda. PRO informa funciones de consultoría o asesoramiento para AbbVie, Bristol-Myers Squibb, GSK, Janssen, Pfizer y Sanofi; honorarios personales de AbbVie, Celgene, GSK, H3 Biomedicine, Janssen, Pfizer y Sanofi; gastos de viaje y alojamiento pagados por Pfizer y funciones de oficina de oradores en Bristol-Myers Squibb, GSK, Janssen y Sanofi. JML informa funciones de consultoría o asesoramiento para Bristol-Myers Squibb, Janssen Oncology y Novartis; apoyo institucional a la investigación de Astellas Pharma y Bristol-Myers Squibb y funciones de oficina de oradores con Bristol-Myers Squibb, Janssen-Cilag y Roche. CT informa funciones de consultoría o asesoramiento para AbbVie, Amgen, Celgene, GSK, Janssen, Novartis y Takeda; honorarios personales de AbbVie, Amgen, Celgene, GSK, Janssen, Novartis, Sanofi y Takeda; apoyo a la investigación de AbbVie, GSK y Sanofi y gastos de viaje y alojamiento pagados por Pfizer y Janssen. La sede central informa funciones de consultoría o asesoramiento para Amgen, Antengene, Bristol-Myers Squibb/Celgene, Celgene, CSL Behring, GSK, Janssen-Cilag, Karyopharm Therapeutics, Pfizer, Roche y Sanofi y apoyo a la investigación de Amgen, Bristol-Myers Squibb/Celgene, Celgene, GSK, Karyopharm Therapeutics y Sanofi. JD informa de un rol de consultoría o asesoramiento para Novartis y gastos de viaje y alojamiento pagados por AstraZeneca España. HY informa el apoyo a la investigación de Astellas Pharma. AKN informa funciones de consultoría o asesoramiento para Adaptive Biotechnologies, Amgen, BeyondSpring Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Cellectar, Genzyme, GSK, Janssen Oncology, Karyopharm Therapeutics, Oncopeptides, ONK Therapeutics, Pfizer, Secura Bio y Takeda; honorarios personales de Adaptive Biotechnologies, Amgen, BeyondSpring Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb/Celgene, Cellectar, Genzyme, GSK, Janssen Oncology, Karyopharm Therapeutics, Oncopeptides, ONK Therapeutics, Pfizer, Secura Bio y Takeda; apoyo institucional a la investigación de Amgen, Arch Oncology, Bristol-Myers Squibb/Celgene, Cellectar, GSK, Janssen Oncology, Pfizer y Takeda y gastos de viaje y alojamiento pagados por GSK. SM informa funciones de consultoría o asesoramiento para AbbVie, Adaptive Biotechnologies, Amgen, Bristol-Myers Squibb/Celgene, GSK, Janssen, Regeneron, Roche, Sanofi y Takeda. NR informa funciones de consultoría o asesoramiento para Amgen, Bristol-Myers Squibb, Celgene, GSK, Janssen, Merck y Takeda; honorarios personales de Medscape e Research To Practice y apoyo a la investigación de 2Seventy Bio. SI informa funciones de consultoría o asesoramiento para Janssen, Sanofi, Takeda, Pfizer, Novartis, Bristol-Myers Squibb y AbbVie; honorarios personales de Bristol-Myers Squibb, Celgene, Janssen, Ono Pharmaceutical, Pfizer, Sanofi y Takeda y apoyo a la investigación de AbbVie, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Caelum Biosciences, Celgene, Daiichi Sankyo Pharmaceutical, Janssen, Ono Pharmaceutical, Otsuka, Sanofi, Shionogi y Takeda. MSR informa funciones de consultoría o asesoramiento para Amgen, Bristol-Myers Squibb, GSK, Janssen, Oncopeptides, Pfizer y Sanofi; honorarios personales de AbbVie, Bristol-Myers Squibb, GSK y Takeda y apoyo a la investigación de Bristol-Myers Squibb, Janssen, Novartis y Sanofi. ES informa funciones de consultoría o asesoramiento para Shattuck Labs y Sanofi; honorarios personales de AbbVie, Janssen y gastos de viaje y alojamiento pagados por Janssen. EL, STS, UC, ME, AC y AV informan sobre empleo y propiedad de acciones en Pfizer. MM desempeña funciones de consultoría o asesoramiento para Adaptive Biotechnologies, GSK, Jazz Pharmaceuticals, MaaT Pharma, Novartis, Sanofi y Xenikos; honorarios personales de Amgen, Astellas, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Pfizer, Stemline-Menarini y Takeda y funciones de oficina de oradores en Janssen, Jazz Pharmaceuticals y Sanofi.

Nature Medicine agradece a Leo Rasche, Victor Volovici y los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Editor principal: Saheli Sadanand, en colaboración con el equipo de Nature Medicine.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

a, Gráficos de barras apiladas que ilustran la tasa de respuesta completa estricta (sCR), respuesta completa (CR), respuesta parcial muy buena (VGPR) y respuesta parcial (PR) en pacientes con o sin enfermedad extramedular (EMD) al inicio del estudio, con Enfermedad R-ISS en estadio I-II o III, y con o sin enfermedad pentarrefractaria. Las respuestas fueron evaluadas por BICR. b, análisis de Kaplan-Meier del DOR en pacientes con o sin DME. c, análisis de Kaplan-Meier del DOR en pacientes con enfermedad R-ISS en estadio I-II o III. d, análisis de Kaplan-Meier del DOR en pacientes con o sin enfermedad pentarrefractaria. NE, no estimable; penta-ref, penta-refractario; R-ISS, sistema de estadificación internacional revisado.

Los TEAE que ocurren en ≥20% de los pacientes a nivel de SOC y en ≥10% de los pacientes a nivel de PT en hasta 3 meses antes o después de cambiar a la dosificación cada dos semanas se informan en los 58 pacientes que cambiaron a la dosificación cada dos semanas. Los asteriscos (*) indican una diferencia ≥10 % en la incidencia de TEAE después de cambiar a la dosificación cada dos semanas. COVID, enfermedad por coronavirus; PT, términos preferidos; SARS-CoV-2, síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2; SOC: clasificación de órganos y sistemas.

Tablas complementarias 1 y 2.

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Reimpresiones y permisos

Lesokhin, AM, Tomasson, MH, Arnulf, B. et al. Elranatamab en mieloma múltiple en recaída o refractario: resultados del ensayo de fase 2 MagnetisMM-3. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02528-9

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Recibido: 18 de junio de 2023

Aceptado: 01 de agosto de 2023

Publicado: 15 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02528-9

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Elranatamab en mieloma múltiple en recaída o refractario: fase 2 MagnetisMM